近日，我院黄歆梅副教授联合南京鼓楼医院、南京市第一医院等研究团队在国际学术期刊《JCI insight》（中科院一区，IF：6.8）发表题为“CRISPR screening identifies DTX4 governing alveolar macrophage cholesterol efflux in pulmonary alveolar proteinosis”研究论文。

肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种罕见的呼吸系统综合征，其主要特征是肺泡巨噬细胞（AMs）胆固醇外排功能降低，导致酯化胆固醇在细胞内积聚形成泡沫巨噬细胞，进而导致肺泡功能障碍与进行性呼吸衰竭。目前，全肺灌洗仍是原发性PAP的标准疗法，但其侵入性强且无法从根本上改变疾病进程。因此，全面解析调控AMs胆固醇外排的核心分子网络，寻找维持脂质稳态的新型干预靶点，是该领域亟待解决的临床与科学难题。该研整合了PAP患者AMs转录组学测序与全基因组CRISPR筛选技术，系统鉴定出DTX4是调控巨噬细胞胆固醇外排的关键靶点，并进一步解析了其发挥保护作用的分子机制：DTX4能够通过非E3泛素连接酶依赖的模式稳定GM-CSF受体，维持JAK2/STAT5信号通路，进而形成正反馈环路驱动PPARγ的表达，最终促进胆固醇外排并减少细胞内脂质沉积。在PAP小鼠模型中，AMs特异性过表达DTX4显著减轻了脂质积累、逆转了肺泡蛋白沉积并恢复了肺功能。该研究为PAP靶向治疗提供了新策略，为探索巨噬细胞脂质代谢机制提供了范例支撑。

南京中医药大学为本研究第一完成单位，我院黄歆梅副教授为本文通讯作者。本研究依托国家自然科学基金青年基金、江苏省自然科学基金青年基金等项目资助。

原文链接：DOI：10.1172/jci.insight.201129

图文：黄歆梅

初审：赵敏

审核：蒋燕