ROC1/RBX1作为Cullin-RING多亚基泛素连接酶超家族的核心亚基，参与调控泛素-蛋白酶体系统介导的约20%的广泛底物降解。既往研究证实，ROC1/RBX1在肺癌等多种恶性肿瘤中显著高表达，其通过介导抑癌蛋白底物降解，促进肿瘤发生发展与患者预后不良。相反，采用遗传学或药理学手段抑制ROC1/RBX1，可显著阻滞肿瘤恶性进展，提示ROC1/RBX1是潜在抗肿瘤新靶点。然而，尽管ROC1/RBX1在多种肿瘤中高表达的现象已获广泛报道，但该促癌蛋白在肿瘤中表达上调的分子机制尚未阐明。

近日，贾立军与李立辉联合团队在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“HSP90 shields ROC1/RBX1 from proteasomal degradation by CHIP E3 ubiquitin ligase to promote lung adenocarcinoma”的研究论文，发现在肺腺癌中，分子伴侣HSP90结合ROC1/RBX1，保护其免受CHIP E3泛素连接酶介导的降解，从而促进其肿瘤内高表达与肿瘤发生发展。

团队首先依托蛋白质组学等技术，解析了ROC1/RBX1蛋白“稳定-降解”的动态平衡调控机制，结果发现：分子伴侣HSP90结合ROC1以维持其稳定表达与功能发挥；相反，CHIP泛素连接酶可介导ROC1发生多聚泛素化修饰，并促使其经由蛋白酶体降解。

正常生理状态下，HSP90低表达，其介导的ROC1蛋白稳定效应与CHIP介导的ROC1降解效应维持动态平衡。在肺腺癌中，HSP90显著高表达，并通过其N端结构域结合ROC1，作为分子伴侣促进ROC1正确折叠与高度活化。反之，利用遗传学或药理学方法抑制HSP90会破坏HSP90-ROC1相互作用，从而允许CHIP泛素连接酶结合ROC1，诱导ROC1第26位赖氨酸发生K48链连接型多聚泛素化修饰，最终导致ROC1降解。

应用细胞、动物及肺腺癌类器官等模型进一步研究证实：抑制HSP90能够显著降低ROC1蛋白水平，引起ROC1抑癌底物（p21、p27等）蓄积，产生显著抗肿瘤效应。最后，研究团队对临床肺腺癌患者癌及配对正常组织样本开展表达分析，发现HSP90β与ROC1在肺腺癌组织中同步高表达，二者表达水平呈显著正相关，且共同预示患者预后不良，提示HSP90对ROC1的正向调控作用直接影响肺腺癌临床进展与患者转归。

            综上，该研究阐明了分子伴侣HSP90通过拮抗CHIP介导的ROC1降解，促进肺腺癌恶性进展的分子机制，并证实HSP90βROC1信号轴在肺腺癌进展中的关键作用，为靶向HSP90-ROC1相互作用开发肺腺癌新型治疗药物提供理论基础与潜在靶点。

本论文第一作者为李立辉研究员，贾立军研究员、李立辉研究员为共同通讯作者。该研究得到哈佛大学魏文毅教授、加州大学圣地亚哥分校Robert M. Hoffman教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院王明松教授等合作者的大力支持。