近日，我院贾立军教授团队联合华东医院王诗雯副研究员，在国际知名学术期刊Nature Communications（中科院医学一区Top期刊）上发表了题为“CRL3^Keap1 E3 ligase facilitates ubiquitin-mediated degradation of oncogenic SRX to suppress colorectal cancer progression”的最新研究成果。该研究揭示了Keap1泛素连接酶可以靶向致癌蛋白SRX发生泛素化降解，而Keap1在结直肠癌中的常见突变失活可诱导SRX积聚，进而通过激活AP1/MMP9通路促进结直肠癌进展。

    结直肠癌，作为全球第三大常见的消化系统恶性肿瘤，严重威胁着人类健康。尽管靶向治疗已成为结直肠癌治疗的重要手段，但目前有效的分子靶标和靶向药物仍显不足。因此，深入研究结直肠癌的发病机制并发现新的治疗靶点，成为亟待解决的重大课题。

近日，贾立军研究团队通过蛋白质组学等前沿技术，发现了重要的致癌分子机制：CRL3^Keap1作为E3泛素连接酶，调控硫氧还蛋白-1（SRX）的降解，从而促进结直肠癌的发生与进展。研究表明，Keap1能特异性结合SRX，并通过其BACK结构域促进SRX在第61位赖氨酸的泛素化降解。当Keap1功能失活时，SRX会在细胞内积累，进而激活AP-1/MMP9信号通路，推动肿瘤的增殖和转移。

通过小鼠皮下瘤模型、尾静脉转移模型和原位移植瘤模型，研究团队进一步证实了靶向Keap1能够通过阻断SRX降解，促进结直肠癌的进展。这一发现揭示了Keap1失活对SRX的负向调控失常，可能成为结直肠癌治疗中的关键突破。

更为重要的是，团队对136例结直肠癌组织和128例正常组织进行了SRX表达水平分析，发现SRX在结直肠癌组织中高表达，并与患者预后不良显著正相关。进一步的临床数据分析显示，Keap1在肿瘤组织中的低表达与SRX高表达显著负相关，并且低表达的Keap1与患者的较差总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）密切相关。

这一研究不仅揭示了Keap1-SRX轴在结直肠癌进展中的重要作用，还为中西医结合防治肿瘤提供新的干预靶点和治疗策略。  

   华东医院朱峰为论文第一作者，我院贾立军教授、华东医院王诗雯共为论文通讯作者。

      原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39627198/

图文：赵蓓、赵敏

审核：吕志刚